干细胞归巢 | 身体里细胞的GPS,哪里需要“迁”哪里

有很多人,在支持干细胞这项生物
科技翘楚的同时也会怀疑

 

“无论我身体哪里有毛病,是肝脏,关节,还是大脑,为什么每次都是静脉回输干细胞?这些通过静脉进入我身体的干细胞,到底去哪里了,能到达我的伤患处吗?”

 

干细胞能够用于治疗的原理除了增殖以及定向分化能力外,起重要作用就是归巢效应。

 

干细胞可以自己找到自己的“家”,而这个家是适合她自己生存的地方,就像自带导航系统一样,永远知道自己的家在哪里。这就是我们所说的“归巢”。

 

内源或外源的干细胞可以在外周血中“溜达”一圈后,寻找到并进入微环境适宜的“niche(干细胞巢)”中并定居其中,安居乐业。

 

01

从“归巢”一词说起 

 
“归巢(homing)”这个概念早在1983年科学家就曾提出过,原本是指循环在血液中的淋巴细胞,有迁移回派生出它们的淋巴组织部位(如淋巴结)的倾向,这一回归现象称为“淋巴细胞的归巢”。后来“归巢”这一概念也逐渐引申到干细胞。
郑大干细胞
 
干细胞归巢就是指自体或外源性干细胞在多种因素的作用下,能定向趋向性迁移,越过血管内皮细胞至靶向组织,并定植存活的过程,类似于人体局部炎症反应后大量白细胞迁移至炎症周围。
 
干细胞的归巢能力就像自带了GPS,通过定位系统自动导航去身体需要它的地方,及时修复受损细胞。
 
02
间充质干细胞归巢
在治疗方面发挥不可替代的优势
 
除了造血干细胞之外,干细胞的归巢性主要是指的间充质干细胞MSCs。
 
2009年,Krap等建议将“间充质干细胞归巢”定义为:MSCs在目标组织的脉管系统里被捕获,随后跨越血管内皮细胞迁移至目标组织的过程。大量研究发现,当机体缺血、缺氧、损伤时,机体内或者外源性MSCs具有向损伤部位优势分布的特质。
 
归巢是MSCs安全有效的应用于临床的关键。

 

郑大干细胞
 
干细胞周围的细胞形成像摇篮样的环境保护着干细胞,这一环境被称为微环境(干细胞巢,niche),它是干细胞存在的基础。微环境由和干细胞相邻的各种细胞、细胞外基质(ECM)以及多种细胞因子等构成。微环境不仅给干细胞提供养分,同时还指导干细胞的行动,决定干细胞的分化方向。
 
微环境改变是MSCs 归巢的始动因素,组织损伤局部表达多种趋化因子、黏附因子、生长因子等各种信号分子。
 
不同的微环境分泌不同的信号分子,吸引MSCs定向到达该组织。干细胞归巢,最终归巢至骨髓,归巢至各个脏器,归巢至炎症及创伤部位,甚至归巢至肿瘤部位。
 
近年来,大量干细胞的研究成果不断涌现,其中的一些研究表明,干细胞的归巢性使其在治疗疾病尤其是难治性疾病方面,表现出不可替代的优势。
 
03
和你的大脑一样
干细胞具有记忆功能
 
经研究发现,干细胞具有记忆功能,它可以记住曾经发生的损伤,并储存创伤和炎症的记忆。
 
干细胞常常与免疫系统合作利用这些记忆来改善组织对后来的损伤和致病性攻击的反应,从而促进新的伤口的愈合。
 
郑大干细胞

伤口或其他有害的触发炎症的经历会给驻留在皮肤中的上皮干细胞带来持久的记忆,让它们更快地愈合随后发生的皮肤损伤。这些补充皮肤外层的上皮干细胞从炎症中获得线索。
 
初始的炎症让这些干细胞变得敏感:当它们再次感知炎症来临时,它们更快地作出反应。干细胞的记忆功能主要体现在三个方面:对短暂刺激能够维持较长时间的反应;对同一因素的二次刺激具有更加强烈的反应;对不同的刺激具有不同的反应。
 
干细胞在同一因素的二次刺激下会产生更强烈的反应。

纽约大学的免疫学家苏鲁蒂·奈克研究了有关皮肤及其他组织干细胞记忆损伤和炎症的关系。
 
正如2017年发表在《自然》论文中所描述的那样:如果小鼠身上的皮肤斑块发炎并愈合,那么那个部位的伤口愈合速度将是原来的2.5倍,这种效果可能长达6个月。在实验中保留在干细胞中的记忆大有益处,因为它调节细胞使其在伤口愈合和再生方面更强大。
 

干细胞具有类似免疫细胞的短期记忆功能,表现在对短暂刺激维持较长时间的反应。干细胞记忆功能特点,可以用不同的因素处理,强化其治疗特异性组织损伤或疾病的活性。
 

04

中国科学家首次揭秘

揭示造血干细胞归巢全过程

 

尽管早在上世纪五十年代,科学家就发现了造血干细胞的归巢现象,可这群总数只有数千个、直径只有10微米左右、游荡在血液中的“小不点”,怎会乖乖进入自己该去的工作站,行使使命的呢?这始终是个谜。
 
然而这个谜终于被科学家解开了!11月20日,《自然》杂志在线发表了中国科学院上海营养与健康研究院潘巍峻研究员最新发现:他们在全球率先通过活体成像观察到了造血干细胞归巢的全过程,还找到了影响其归巢的关键因素-先导细胞。

郑大干细胞
 
《自然》封面采用了敦煌壁画中凤凰栖梧桐的画面,比喻造血干细胞就如凤凰一般,只有归巢到梧桐树上,才能完成分化、增殖,实现自己的使命。
 
2012年,潘巍峻回国后,就开始这方面的探索。
 
“就像卫星可以俯视地面,这让我们可以监视整个器官内的活动,然后找到一些核心区域,去察看更精细的结构。”潘巍峻说,除了看到结构,他们还运用了流体力学的原理,来测量细胞在血液中行进的速度,进行了大量的统计和计算,才发现了造血干细胞归巢的时空规律。
原来,造血干细胞的归巢之路是这样的:
 
斑马鱼胚胎中,在心脏泵出的血液的冲刷下,造血干细胞在主动脉血管腹侧壁诞生了。
 
它循着血液在体内流转,当它经过CHT时,这里的血管内皮细胞上有一种粘附分子,让高速奔流的造血干细胞降速。减速之后的造血干细胞来到血管的“三岔路口”时,就会遇到在路口转圈巡逻的先导细胞。它们是巨噬细胞的一种亚型,以前还从未被报道过。
 
这些先导细胞带有血管细胞黏附分子VCAM-1,它就像魔术扣一样,对准造血干细胞身上的另一半“魔术扣”ITGA4搭上去,将造血干细胞带到附近的静脉微血管中——就这样,造血干细胞就完成了“归巢”。这是世界上首先发现造血干细胞热点区域的三维精细结构。
 
有时,先导细胞也会将干细胞固定到血管壁,此时血管壁会掀起一片薄膜,半包住干细胞,这也是干细胞归巢的一种方式。
 
“我们统计发现,有75%的干细胞通过进入静脉微血管发生停留。而其余则通过被血管壁半包住而发生停留。而干细胞的增值、分化是以干细胞停留为前提的。”
郑大干细胞
 
该工作不仅回答了“体内的干细胞归巢如何发生”这一世界造血干细胞研究领域的科学问题,而且发现了对于干细胞归巢起关键引导作用的“先导细胞”,为提高造血干细胞移植效率的转化研究提出了新理论,开创了新思路。

 

 
 
 
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